La actual Mesina originalmente tenía el nombre de Zancle (Ζάγκλη), término de origen sículo que quiere decir "hoz", por la forma de su puerto natural. Según Tucídides, Mesina fue fundada en el siglo VIII A.C. (posiblemente sobre un establecimiento de los sículos) por piratas de Cumas.  Scymnus Chius y Estrabón dicen que fue fundada como colonia de Naxos de Sicilia, que era una colonia calcídica y por tanto fundada después de 735 A.C.

Un siglo después se fundan dos colonias: Milas (Mylae) e Hímera, al noroeste de la isla. Mientras Milas continúa como una colonia de Zancle, Himera crece y se convirte en una ciudad importante.

Después de 494 A.C., el tirano de Regio, Anaxilo, convence a Hímera y Milas de apoderarse de la misma Zancle, aprovechando que estaba desguarecida (las tropas estaban ausentes, no se sabe dónde). Zancle estaba gobernada entonces por el tirano Escitas, al que Heródoto daba el título de rey; atacada Zancle, pidió ayuda a Hipócrates de Gela, pero éste los traiciona uniéndose con los atacantes, y juntos ocupan la ciudad. Escitas fue encarcelado junto con parte de la población, y la gente de Samos y algunos milesios se quedan en posesión de Zancle.

A comienzos del siglo V A.C., hay una gran inmigración de mesenios del Peloponeso o de Regio y Anaxilas de Regio la renombra Messene en honor de la ciudad griega de Mesene (Misenas), por su parecido con la tierra griega del mismo nombre. Messene pronto se transforma en Messana. Estos hechos tuvieron lugar entre 493 A.C. y 476 A.C. Por un tiempo queda unida a Regio, y a la muerte de Anaxilas pasa a ser gobernada por Micitos y, después, por dos hijos de Anaxilas; sin embargo, a la muerte de Hierón I de Siracusa y la expulsión de su hermano Trasíbulo, la ciudad expulsa a su tirano y se independiza en 461 A.C. haciendo que nuevos colonos se establecieran en la ciudad.

El siguiente período (460 - 426 A.C.) fue de gran prosperidad.

En 426 A.C. una flota ateniense dirigida por Laques se estableció en Regio, atacando a Milas (Mylae) y a Messana, doblegando a ambas.

En 425 A.C. los habitantes de Messana se apartan de Atenas aliándose con Siracusa, convirtiéndose en el puerto de la alianza entre Siracusa y Locri. Messana ataca y derrota a Naxos, pero poco después Naxos es tomada por los sículos y leontinos, que asedian Messana sin éxito. En 424 A.C. se firma la paz general, pero los disensos internos llevan a la dominación de la ciudad por Locris Epizefiria, sometimiento que dura hasta el 415 A.C. cuando regresa la flota ateniense. En esta ocasión Messana permanece neutral rechazando las peticiones de Atenas y Siracusa.

La ciudad es saqueada en 396 A.C. por los cartagineses y luego reconquistada por Dionisio I de Siracusa.

En 288 A.C. los mamertinos capturan la ciudad por una traición, matando a todos los hombres y tomando a todas las mujeres como esposas. La ciudad fue una base desde donde devastaron el campo, encabezando un conflicto con el imperio regional de Siracusa. Hierón II, tirano de Siracusa, derrota a los mamertinos cerca de Milas en el río Longano y asedia Mesina. Cartago ayuda a los siracusanos durante el conflicto con Siracusa sobre el dominio en Sicilia. Cuando Hierón ataca por segunda vez en 264 A.C., los mamertinos piden a Roma su ayuda, esperando una protección más fiable. Aunque inicialmente reticente a ayudarles para que no animara a otros grupos mercenarios a amotinarse, Roma estaba poco dispuesta a ver el poder cartaginés propagarse por Sicilia e invadir Italia. Roma, por tanto, realiza una alianza con los mamertinos. En 264 A.C., las tropas romanas fueron desplegadas en Sicilia, la primera vez que el ejército romano actuaba fuera de la península italiana.

Al final de la Primera Guerra Púnica, Mesina era una ciudad libre aliada con Roma. En época romana, entonces conocida como Messana, tenía un importante faro. Messana fue la base de Sexto Pompeyo durante su guerra contra Augusto.